La traducción eucariota y su rol en patologías
1.- Introducción
La traducción es el proceso celular que deriva en la síntesis proteica a partir del RNA mensajero generado desde los genes, este proceso es complejo y requiere un número importante de cofactores y complejos proteicos para llevarse a cabo. Los cambios celulares en la traducción son uno de los principales y más rápidos mecanismos de adaptación a cambios en el entorno y en el propio contexto celular, por lo que este proceso tiene una importancia transcendental en el funcionamiento normal de la célula (Lehninger, 2007). Recientemente este proceso celular alcanzó una atención importante en el estudio de su regulación debido a la creciente evidencia de su rol en ciertos desórdenes genéticos, junto con su relación a infecciones virales.
Las enfermedades producidas por mutaciones que afectan el proceso de traducción afectan aproximadamente a 200.000 personas en USA, correspondiente al 0.05% de la población, las que son consideradas como enfermedades “raras” por su bajo porcentaje de incidencia (Schepet, 2007)
Las enfermedades de origen viral tienen una alta incidencia a nivel mundial, y constituyen un problema a nivel de salud pública. Un ejemplo de lo anterior, es la hepatitis viral crónica, la que según estimaciones se encuentra presente en uno de cada 12 individuos a nivel mundial (Editorial, 2011).
Los virus llevan a cabo su ciclo infeccioso que utiliza parte de la maquinaria traduccional de su organismo hospedero, los que proliferan en base a ella y que generan un aumento en el número de partículas virales. Para que la infección sea exitosa, el virus debe ser capaz de captar esta maquinaria que en condiciones normales se encuentra asociado a mRNA endógeno. Lo se logra mediante distintas estrategias, tales como modificación de cofactores que permiten al RNA viral tener una mayor afinidad por la maquinaria ribosomal que los mRNA del hospedero (Glaser, 2000).
Una aproximación común que se tiene en el tratamiento de infecciones virales es la identificación de epítopes conservados que permiten al sistema inmune detectar al virus de haber existido una infección previa o una vacunación con el epítope en cuestión. Esta aproximación resulta problemática en virus con una alta variabilidad estructural entre cada una de sus cepas, por lo que se debe tomar una aproximación distinta. Una de ellas es el desarrollo de antivirales que alteren su interacción con la célula, lo que impide la expresión y proliferación de partículas virales. Determinar el efecto que tienen las infecciones virales sobre las células permitirá identificar posibles blancos terapéuticos que inhiban su actividad, para lo que primero se debe conocer cómo estos virus interactúan y alteran la maquinaria celular.
La información que se maneja de estas interacciones virales con las células es escasa y limitada a ciertos casos particulares. En este marco, la siguiente revisión de literatura tiene como objetivo recopilar, estudiar y evaluar modificaciones en el proceso de la traducción en el contexto de tres infecciones virales distintas de relevancia clínica, con el objetivo de dar herramientas para comprender lo que ocurre en estas patologías a nivel de síntesis proteica. Para ello, se analizarán los resultados obtenidos de 6 estudios que evalúan el efecto de estas infecciones, para luego formular conclusiones en cuanto a los mecanismo de modificación traduccional que estos estudios sugieren, debido a que cada virus interactúa de forma diferente con la célula, se abordará cada uno de forma separada
Las publicaciones seleccionadas para esta revisión de literatura corresponden a estudios hechos durante los últimos ocho años, y corresponden a estudios realizados sobre virus de relevancia clínica.
2.-Desarrollo
2.1.-Virus de inmunodeficiencia humana 1 (HIV-1)
Estudios realizados por Monette y colaboradores identifican una interacción entre el RNA viral y la proteína hnRNP A1. hnRNP A1 es una proteína endógena de células humanas que tiene un rol activo en el procesamiento de mRNA endógeno, los que participan en regulación del splicing, exporte nuclear, procesamiento de microRNA, estabilidad del mRNA e iniciación mediada por sitio interno de entrada ribosomal (IRES).
Monette y colaboradores demostraron que el virus HIV-1 imposibilita la re-entrada de hnRNP A1 hacia el núcleo desde el citoplasma, lo que genera una acumulacion citoplasmatica de esta proteina, además, determinaron que hnRNP A1 actúa como factor trans-activador del IRES de HIV-1, lo que facilita la asociación de maquinaria traduccional al RNA viral (Monette, 2009).
En otra investigación llevada a cabo por M. Vallejos y colaboradores, demuestran que se requieren componentes adicionales a los cofactores básicos de la traducción para que HIV-1 puede asociarse a la maquinaria traduccional, y que la presencia de estos componentes varía según el estado del ciclo celular en el que se encuentra; luego mediante un estudio de reactividad lograron determinar los sitio de unión de estos cofactores en el RNA viral(Vallejos 2011). Luego, en otra publicación realizada por el mismo laboratorio, se realizó un estudio de la estructura del IRES, y el efecto de distintas mutaciones en cada una de sus subestructuras. Aquí los investigadores determinaron que en general la estructuración del IRES es resistente a mutaciones, ya que este logra mantener su estructura y funcionalidad, pero identificaron dos sitios específicos que al ser mutados disminuyen la actividad del IRES de forma marcada (Carvajal 2016).
Estos hallazgos identifican una vía de acción a partir de la que el RNA de HIV-1 logra facilitar su actividad traduccional, además de demostrar que una estructura de su IRES es esencial para un reclutamiento óptimo. A partir de esta información, se pueden buscar moléculas que desestabilicen esta estructura esencial o impidan la acumulación citoplasmática de hnRNP A1, ya que al atenuar o negar el efecto que produce el virus sobre la célula, puede impedir la traducción de partículas virales, las que actúan como un antiviral efectivo.
Una limitación de las publicaciones ligada a la metodología utilizada es que el tipo celular en los que se llevó a cabo el procedimiento, ya que el contexto celular (número y tipo de cofactores presentes en la célula) puede cambiar entre distintas líneas, por lo que los resultados pueden variar al utilizarse otras líneas celulares. En este caso particular se utilizaron células HeLa y de reticulocito de conejo, por lo que las conclusiones solo se aplican con certeza a estas líneas
2.2.- Virus de hepatitis C (HCV)
(...)
4.- Bibliografia
Monette A. Ajamian L. López-Lastra M. Mouland Andrew J. (2009) Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) induces the cytoplasmic retention of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein a1 by disrupting nuclear import. The journal of biological chemistry 284(45) 31350-31362
Vallejos M. Deforges J. Letelier A. et al (2011) Activity of the human immunodeficiency virus type 1 cell cycle-dependent internal ribosomal entry site is modulated by IRES trans-acting factors Nucleic Acids Research 39(14) 6186-6200
Carvajal F., Vallejos M., Walters B., et al. (2016) Structural domains within the HIV-1 mRNA and the ribosomal protein S25 influence cap-independent translation initiation. The FEBS Journal 283(13) 2508-2527
Glaser W., Skern T. (2000) Extremely efficient cleavage of eIF4G by picornaviral proteinases L and 2A in vitro. FEBS letters 480(2-3) 151-155
Schepet G.C., Van der Knaap M.S., Proud C.G. (2007) Translation matters: protein synthesis defects in inherited disease Nature Reviews: Genetics (9) 711-723
Editorial (2011) Microbiology by numbers Nature Reviews: Microbiology (9) 628
La introducción se encuentra bien lograda, ya que inicialmente se presenta una contextualización del tema, con una definición inicial de que se entiende por “traducción”, por lo que se aprecia un conocimiento del tema a tratar. También es adecuado que se mencionara que actualmente el tema tomo importancia debido a debido a su rol en desórdenenes genéticos e infecciones virales.
ResponderEliminarExiste una clara justificación del tema a tratar, en este punto es bueno que se hayan presentados datos empíricos para la justificación. Además, se menciona cual es el conocimiento que se tiene actualmente y cuáles son los vacíos que se tiene.
El objetivo mencionado es claro y preciso.
En la carta de navegación se menciona la cantidad de papers que se estudiaron y si bien se menciona que existirá un desarrollo en que se analizarán los diferentes virus por separado y luego se realizara una conclusión, sería adecuado agregar en esta parte el nombre de los virus que serán analizados.
• Las citaciones de los autores son adecuadas y se encuentran realizadas de buena forma.
• Existen dos puntos apartes faltantes, en el párrafo número 2 y en el penúltimo párrafo.
• Hay un error de redacción en el cuarto párrafo, línea número 5 luego del punto seguido; falta cambiar “lo se” por “lo que se”.
En cuanto al desarrollo, se entiende que esta parte es solo un avance de la revisión de literatura, pero se ve bien encaminado, con un orden claro.
Se mencionan los estudios revisados, mencionando a sus autores y que fue lo que se realizó, además se incluyen las conclusiones.
Además de mencionar los estudios y sus conclusiones, se realiza un análisis de las limitaciones encontradas en éstos estudios.
En conclusión la introducción se encuentra bien lograda y el desarrollo del texto va por buen camino.
¡Hola!, estoy de acuerdo con mi compañera, en cuanto a que la introducción está bien lograda, pues logra ser bastante atractiva para el lector, ya que define conceptos previos al tema a tratar y condice con la profundidad de un tema como el que se presenta. En ella, se identifica claramente el problema a tratar y además se menciona de buena manera el número de estudios con los cuales se desarrollará la idea, por lo tanto la carta de navegación, también logra bastante bien, otorgar una idea preliminar del desarrollo.
EliminarEn este último, se tiene un correcto orden, y además se incluyen las citas, diferenciando a los autores de tu voz como emisor, lo cual se hace muy importante al momento de no caer en el plagio. Creo que no hay mucho que mejorar en estos aspectos, pues vas muy bien encaminado. No así, en puntos como la ortografías o repetición de palabras, pues en varios puntos de tu revisión, encontré errores, los cuales pueden ser mejorables, como los siguientes:
1. Estudios realizados por Monette y colaboradores identifican una interacción entre el RNA viral y la proteína hnRNP A1. hnRNP A1 es una proteína endógena de células humanas que tiene un rol activo en el procesamiento de mRNA endógeno...
Aquí en el primer punto seguido, podrías poner: Esta última, corresponde a una proteína, para no caer en la repetición del nombre de la misma.
2. ... luego mediante un estudio de reactividad lograron determinar los sitio de unión de estos cofactores en el RNA viral(Vallejos 2011). Luego, en otra publicación realizada por el....
Si te fijas, hay dos "LUEGO" muy cercanos, los cuales puedes modificar por algún sinónimo.
3. ...Luego, en otra publicación realizada por el mismo laboratorio, se realizó un estudio de la estructura del IRES, y el efecto de distintas mutaciones en cada una de sus subestructuras...
También, seguido del error 2, viene el error tres, dada por el verbo realizar: "realizada" y "realizó", que también pueden ser modificadas.
Cabe agregar, que a pesar de caer en estos errores, no caes en falta de cohesión, y tu revisión es muy interesante y está bastante bien fabricada, pero podrías mejorar estos puntos.
¡Saludos y mucho éxito, porque creo que estas muy bien encaminado compañero!